پایان نامه دکتری داروسازی: بررسي اثرات ضد التهابي مشتقات جديد سنتزشده N-آریل فتالامید

دانلود متن کامل پایان نامه مقطع ارشد دکتری داروسازی

عنوان : بررسي اثرات ضد التهابي مشتقات جديد سنتزشده N-آریل فتالامید

دانشگاه آزاد اسلامی

واحد علوم دارویی

پایان نامه جهت دریافت درجه دکتری داروسازی

موضوع:

بررسي اثرات ضد التهابي مشتقات جديد سنتزشده N-آریل فتالامید

اساتید راهنما:

جناب آقای دکتر حامد شفارودی

جناب آقای دکتر احمد رضا دهپور

استاد مشاور:

جناب آقای دکتر اصغر داوود

برای رعایت حریم خصوصی نام نگارنده پایان نامه درج نمی شود

تکه هایی از متن پایان نامه به عنوان نمونه :

(ممکن است هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود ولی در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل است)

فهرست مطالب:

خلاصه فارسی…………………………………………………………………………………………….. 1

فصل اول: کليات

1- 1.ضرورت و اهمیت موضوع……………………………………………………………………….. 3

1- 2.هدف…………………………………………………………………………………………………..3

فصل دوم: بررسی متون و مطالعات ديگران در اين زمينه  

بخش اول:بررسي متون                                                                        

2-1-1. مقدمه………………………………………………………………………………………………5

2-1-2. تاريخچه…………………………………………………………………………………………..7

2-1-3. التهاب……………………………………………………………………………………………..7

2-1-3-1. علایم التهاب…………………………………………………………………………………9

2-1-3-2. مدیاتور های التهاب…………………………………………………………………………9

2-1-3-3. پاسخ التهابی………………………………………………………………………………….9

2-1-4. ايكوزانوئيدها…………………………………………………………………………………11

2-1-4-1. تعريف……………………………………………………………………………………….. 11

2-1-4-2. ساختمان و بيوسنتز………………………………………………………………….11

2-1-5. مسير سيكلواكسيژناز………………………………………………………………………14

2-1-5-1. پروستاگلاندين‌ها………………………………………………………………………..18

2-1-5-1-1. تاريخچه…………………………………………………………………………………. 18

2-1-5-1-2. ساختمان……………………………………………………………………………… 18

2-1-5-2. اثرات بيولوژيك پروستانوئيدها…………………………………………………… 19

2-1-5-2-1. نقش پروستانوئيدها در فرآيند درد و التهاب…………………………………. 21                                                  

2-1-6-3.آنزیم سیکلواکسیژناز و ایزوفرمهای آن……………………………………………21    

2-1-5-3-1.ساختمان بیوشیمیایی ایزوفرم‌های آنزیم سیکلو اکسیژناز………………….22

2-1-5-3-2.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلو اکسیژناز………………………………………23

2-1-5-3-3.جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی…………………………………………………….. 25

2-1-5-3-4.مقایسه‌ی جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی cox-1وcox-2 …………………….

2-1-5-3-5.مقایسه‌ی cox-1 و cox-2 دراتصال به مهارکننده‌های سیکلو اکسیژناز…….29

2-1-5-3-6. بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-1 و مهار کننده…………….. 30

2-1-5-3-7.بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-2-مهار کننده ………………. 31

2-1-6.مهار كننده‌هاي سيكلواكسيژناز…………………………………………………………… 33

2-1-6-1.مهار كننده‌هاي كلاسيك (غيرانتخابي)……………………………………………… 34

2-1-6-1-1.طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز…… 34

2-1-6-1-1-1.سالیسیلات‌ها…………………………………………………………………………… 38

2-1-6-1-1-2. آریل آلکانوئیک اسیدها……………………………………………………………..39

2-1-6-1-1-3. N–آریل آنترانیلیک اسید ها (فنامات ها)………………………………………. 40

2-1-6-1-1-4. انوئیك اسیدها (اکسیکامها)……………………………………………………… 41

2-6-1-2.مکانیسم مهار آنزیم سیکلو اکسیژناز توسط مهار کنندگان غیر انتخابی………. 42                         

2-1-6-1-3.کاربردهای درمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز………..43

2-1-6-1-3-1. فعالیت ضد التهابی داروهای ضد التهاب غیر استروئی……………………. 43

2-1-6-1-3-2.اثرات ضد تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی…………………………. 44

2-1-6-1-3.عوارض جانبی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز……………. 44

2-1-6-1-4-1. عوارض گوارشي……………………………………………………………………… 45

2-1-6-1-4-2. عوارض پوستي :…………………………………………………………………….. 47

2-1-6-1-4-3. عوارض كليوي :……………………………………………………………………….. 47

2-1-6-1-4-4. عوارض کبدي :…………………………………………………………………… 48

2-1-6-1-4-5. اثرات داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی بر پلاکت ها……………….. 48

2-1-6-1-4-6. واکنش حساسیت به نور:………………………………………………………   48

2-1-6-2. مهارکننده هاي انتخابي COX2 ……………………………………………………

2-1-6-2-1. طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان انتخابی cox-2 ……………………….

2-1-7. مسير ليپوكسيژناز…………………………………………………………………….. 50

2-1-8-1. لكوترين‌ها…………………………………………………………………………….. 50

2-1-7-1-1. بيوسنتز…………………………………………………………………………….. 51

2-1-7-1-2. اثرات بيولوژيك لكوترين‌ها…………………………………………………… 54

2-1-7-1-3. اثرات لكوترين‌ها در فرآيند التهاب……………………………………….. 55

2-1-7-2. مهارکننده‌هاي لکوترينها:…………………………………………………….. 56

2-1-7-2-1. آنتي‌اکسيدانها:…………………………………………………………………. 56

2-1-7-2-2. شلات کننده‌هاي آهن:……………………………………………………….. 57

2-1-7-2-3. مهار کننده‌هاي رقابتي:…………………………………………………… 58

2-1-7-2-5. آنتاگونيست رسپتور لکوترين‌ها:………………………………………….. 60

2-1-8. مسیرهاغير آنزيماتيك………………………………………………………………. 61

2-1-8-1. مسیر ایزوپروستان……………………………………………………………….. 61

2-1-8-2. مالون دی آلدهید……………………………………………………………… 64

2-1-8-4.3 هیدروکسی نوننالHydroxynonenal   ……………………………………..

2-1-8-4. نقش سوپراکسید و نیتریک اکسید در فرآیندهای التهابی………………… 66

بخش دوم:مطالعات دیگران دراین زمینه

2-2-1. بررسی مطالعات دیگران در این زمینه…………………………………………. 70

2-2-2. مهار کننده‌هاي همزمان COX/LOX :………………………………………………

2-2-2-1.NSAID ‌هاي اصلاح شده: …………………………………………………….. 71

2-2-2-2. مشتقات ان-آریل فتالیمیدها:……………………………………………………71

فصل سوم: مواد وروش‌ها

3-3.مراحل فارماکولوژیک…………………………………………………………………. 76

3-3-1.حیوانات………………………………………………………………………………. 76

3-3-2.تهیه‌ی نمونه‌ها جهت انجام تست‌های فارماکولوژیک……………………….. 76

3-3-3.اثرات ضد التهابی………………………………………………………………….. 77

3-3-5.انالیز اماری داده ها……………………………………………………………………78

فصل چهارم: نتایج

فصل پنجم: بحث و نتیجه‌گیری

بحث و نتیجه گیری…………………………………………………………………………. 94

خلاصه انگلیسی…………………………………………………………………………….99

منابع………………………………………………………………………………………………101

چکیده:

گروهی از مشتقات Nآریل فتالیمید برای بررسی فعالیت ضد التهابی مورد ارزیابی قرار گرفتند.داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به عنوان ضد درد و ضد التهاب محسوب میشوند و مکانیسم اولیه آنها مهار آنزیم سیکلواکسیژناز است. سیکلواکسیژناز آنزیم کلیدی در تهیه پروستاگلاندین و ترومبوکسان است و این محصولات سیکلواکسیژناز مدیاتورهای مهم در درد,تب و التهاب هستند.

در این پروژه برای سنجش پاسخ ضد التهابی مشتقات جدید Nآریل فتالیمید از تست Carrageenan induced rat Paw edema استفاده می شود.

ادم از طریق تزریق زیر جلدی 0.1ml از محلول کاراژینان که در نرمال سالین حل شده است به کف پای راست موش صحرایی نیم ساعت بعد از گاواژ دوزهای مختلف مشتقات (تست) ایجاد می شود و سپس ضخامت کف پا، بخش داخلی تا خارجی توسط کولیس دیجیتال به فاصله زمانی 5/0، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود و ادم توسط تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود.

اثر ضد التهابی توسط درصد مهار ادم توسط فرمول زیر محاسبه می گردد:

Tc: تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه کنترل)

Tt: تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه تست)

البته یک گروه به عنوان گروه کنترل نیز داریم که فقط کاراژینان را به کف پای موش تزریق کرده و قطر التهاب را در زمان های 0.5، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بررسی می کنیم.

گروه دیگر که به عنوان گروه استاندارد هستند که شامل 5 ترکیب (دیکلوفناک، ایندومتاسین، آسپرین، بروفن و مفنامیک اسید) می باشند به مقدار به صورت خوراکی به موش داده می­شود.

فصل اول: کلیات

1-1- ضرورت و اهمیت موضوع

تلاش برای دستیابی به داروهای ضد التهاب جدید با هدف افزایش کارایی و کاهش عوارض جانبی وجود دارد.سیکلواکسیژناز «COX» آنزیمی است که سنتز پروستاگلاندین از آراشیدونیک اسید «A.A» را کاتالیز می کند.از این جهت مهار فعالیت این آنزیم موجب توقف تولید پروستاگلاندین ها می شود و مهار پروستاگلاندین ها باعث بروز اثرات ضد دردی و ضد التهابی می گردد.(1و2) آنزیم سیکلواکسیژناز به دو ایزوفورم به نامهای-1 COX و COX-2 وجود دارد.COX-1 در بیشتر سلولهای نرمال و بافتها یافت شده وظیفه سنتز پروستانوئیدها را بر عهده دارد که در حفظ فیزولوژی نرمال مخاط گوارش,کلیه و همچنین تنظیم فعالیت پلاکت نقش دارد.(3) آنزیم COX-2 به طور معمول در بافت وجود ندارد به طور عمده با تاخیر آزاد می شود. تنها در هنگام صدمه بافتی و التهابی وارد عمل می گردد.از آن جهت سنتز مشتقات فتالیمید به جهت افزایش اثرات ضد دردی و ضد التهابی مورد توجه قرار گرفته است.(4)

2-1- هدف

در طي اين تحقيق اثر ضدالتهابی مشتقات جدیدسنتز شده Nآریل فتالیمید با اثر احتمالي مهار همزمان سيکلواکسيژناز و ليپوکسيژناز بررسی شده‌اند.اين گروه‌هاي فارماکوفور با هدف بالا بردن اثرات درمانی و کاهش عوارض جانبی می‌باشند.

فصل دوم: بررسی متون و مطالعات ديگران در اين زمينه

بخش اول: بررسی متون

1-1-2- مقدمه

داروهاي ضد التهاب غير استروئيدي (NSAIDs) از پرمصرف‌ترين ترکيبات در درمان درد و التهاب مي‌باشند. سابقه مصرف داروهاي ضد التهاب غير استروئيدي (NSAIDs) توسط بشر به 3500 سال پيش باز مي‌گردد.(5)اين داروها از پر مصرف‌ترين دسته‌هاي دارويي بوده و در درجه اول در درمان درد و التهاب به ويژه آرتريت روماتوئيد مورد استفاده قرار مي‌گيرند. اولين NSAID(آسپرين) که همچنان مورد مصرف است، بيش از يک قرن است که به عنوان دارو معرفي شده است. (6) مکانيسم مولکولي آسپرين و سايرNSAID ها اولين بار در دهه 1970 روشن گرديد و مشخص شد اين داروها اثر ضد التهابي خود را از طريق مهار آنزيم سيکلواکسيژناز (COX) اعمال مي‌کنند. آنزيم سيکلواکسيژناز سنتز PGG2 را از آراشيدونيک اسيد و تبديل آن به PGH2 که پيش‌ساز تمامي پروستانوئيدها مي‌باشد، کاتاليز مي‌کند.

اين مکانيسم عمل NSAIDها اثرات مفيد ضد التهابي، ضد تب و ضد درد و همچنين عوارض جانبي بر دستگاه گوارش را به خوبي توضيح مي‌دهد. متأسفانه بيماراني که به مدت طولاني از NSAIDها استفاده مي‌کنند، از مشکل آسيب گوارشي و در شرايط وخيم از خونريزي و زخم‌هاي گوارشي رنج مي‌برند. از ديگر عوارض اين داروها در بعضي بيماران مي‌توان به اختلال در عملکرد کليه، طولاني شدن زمان خونريزي و همچنين انقباض شديد عضلات صاف تنفسي اشاره کرد. (7)

مهار آنزيم سيکلواکسيژناز توسط داروهاي ضدالتهاب غيراستروئيدي، علاوه بر اين که سنتز پروستاگلاندين‌هاي محافظ (محصولاتCOX–1 ) را مهار مي‌نمايد، افزايش متابوليسم آراشيدونيک اسيد در مسير ليپوکسيژناز را نيز به همراه دارد. در مطالعه‌اي که روي سلولهاي استئوبلاست انساني انجام شد، مشخص گرديد که استفاده طولاني مدت از يک مهار کننده‌ي COX به نام NS398 باعث افزايش سطح LTB4 به ميزان4 برابر مقدار اوليه مي‌شود.(8)

با توجه به نقشي که لکوترين‌ها در فرآيندهاي درد و التهاب دارند، افزايش اين ترکيبات در ضمن استفاده از NSAIDها علاوه بر کاهش اثرات ضد درد و التهاب اين داروها، سبب افزايش عوارض جانبي بخصوص عوارض گوارشي اين داروها مي‌شود.

به عنوان مثال، لکوترين‌هايي مانند LTC4 داراي اثرات انقباضي روي عروق مخاط معده هستند و با اين کار جريان خون اين قسمت را کاهش مي‌دهند و سبب آسيب بافتي مي‌شوند.

LTB4 نيز با تحريک انفيلتراسيون لکوسيت‌ها به منطقه آسيب‌ديده در بافت مخاطي باعث افزايش آسيب بافتي مي‌شود و با آزاد کردن پروتئازها و راديکال‌هاي آزاد و دگرانوله کردن سلولهاي التهابي سبب نکروز بافتي مي‌گردد.(9) علاوه بر آن کینین‌ها و نوروپپتیدها و هیستامین‌ها نیز در محل آسیب نسجی آزاد می‌شوند. تحریک غشای نوتروفیل‌ها نیز منجر به تولید بنیان‌های آزاد مشتق از اکسیژن می‌شود. آنیون سوپراکسید از طریق احیای اکسیژن مولکولی ساخته می‌شود و قادر است تولید سایر مولکولهای واکنشی مثل هیدروژن پراکسید و رادیکال‌های هیدروکسیل را تحریک نماید. تداخل این مواد با اسید آراشیدونیک منجر به تولید مواد کموتاکتیک شده و فرایند التهاب را تداوم می‌بخشد.(10)

بنابراين داروهايي که بتوانند همزمان هر دو مسير ( سيکلواکسيژناز و ليپواکسيژناز) را مهار کنند، و یا اینکه خاصیت گرفتن سوپراکسیدرا داشته باشند یا به عبارتی superoxide scavenger باشند می‌توانند آثار درماني قويتر و عوارض جانبي کمتري داشته باشند. (11 و 12).

2-1-2- تاریخچه

از دوران باستان تا قرن 19، ترکيباتي از مواد گياهي حاوي ساليسيلات به ويژه پوست درخت بيد در درمان تب و درد مصرف مي‌شدند.(13) جزء فعال پوست درخت بيد، يک گليکوزيد تلخ به نام ساليسين است که در اثر هيدروليز به گلوکز و ساليسيليک اسيد تبديل مي‌شود.(14)

در سال 1875 سديم ساليسيلات به عنوان ضد تب براي درمان تب روماتوئيدي معرفي گرديد.(15) پس از اثبات اثرات ضد التهابي استيل ساليسيليک اسيد اين ترکيب در سال 1899 تحت عنوان آسپرين به دنياي پزشکي معرفي گرديد. اين ترکيب هنوز هم به ميزان وسيعي در درمان درد، تب و التهاب استفاده مي‌شود. در دهه‌هاي بعد چندين NSAID ديگر مانند فنيل بوتازون (1949)، ايندومتاسين (1963) و ايبوپروفن (1969) گسترش يافتند اما کشف مکانيسم عمل اين داروها تا سال 1971 ناشناخته ماند.(16)

در اين سال Sir John Vane آنزيم سيکلواکسيژناز را به عنوان هدف مولکولی مشترک تمامي اين ترکيبات معرفی کرد.(17)

Needleman مشاهده کرد که مقدار آنزيم سيکلواکسيژناز (COX) در بافت‌هاي التهابي به ميزان قابل توجهي بالاتر از مقدار آن در بافت‌هاي طبيعي است.از طرفی بعدها مشخص شد که لیپوپلی ساکارید موجود در اندوتوکسین به طور قابل توجهی باعث تحریک فعالیت آنزیم سیکلواکسیژناز و به دنبال آن تولید پروستاگلاندین در مونوسیت‌ها می‌گردد.(18)

مطالعات بعدي در اين زمينه نشان داد که دگزامتازون و يا سايتوکين‌هاي ضدالتهابي مي‌توانند جلوي سنتز پروستاگلاندين‌ها را از طريق مهار بيان ژني آنزيم سيکلواکسيژناز که ليپوپلي ساکاريد موجب القاء آن شده بود را بگيرند.(19) به دنبال اين مشاهدات Needleman و همکارانش پيشنهاد کردند که آنزيم سيکلواکسيژناز داراي ايزوفرم ثانويه و قابل القايي (COX– 2) نيز مي‌باشد. از سوي ديگر اخيراً Dansimmons و همکارانش کشف گونه جديدي از آنزيم سيکلواکسيژناز را با عنوانCOX– 3 گزارش کرده‌اند که مي‌تواند هدف درماني استامينوفن و ديگر داروهاي ضد تب و ضد درد باشد.

3-1-2- التهاب

هنگامی که آسیب بافتی بر اثر باکتری‌ها و ضربه‌ها یا تروما و مواد شیمیایی و گرما یا هر پدیده‌ی دیگر به وجود می‌آید و مواد متعددی که توسط بافت‌های آسیب‌دیده آزاد می‌شوند موجب بروز تغییرات ثانویه بسیار شدیدی در بافت‌ها می‌گردند. تمامی این مجموعه تغییرات بافتی التهاب یا آماس inflammation نامیده می‌شود. در واقع التهاب پروسه‌ای است که در طی آن گلوبولهای سفید از ورود عفونت و عوامل خارجی نظیر باکتری و ویروس به بدن جلوگیری می‌کنند. زمانی که التهاب رخ می‌دهد برای محافظت از بدن مواد شیمیایی از گلبول‌های سفید به داخل خون و یا بافت‌های تحت تاثیر قرار گرفته آزاد می‌شوند. این آزاد شدن مواد شیمیایی جریان خون را به ناحیه‌ی زخم و عفونت افزایش می‌دهد. و ممکن است منجر به سرخی و گرمی شود. برخی از انواع مواد شیمیایی منجر به تراوش مایع به بافتها می‌شوند که این امر خود منجر به تورم می‌گردد. این روند محافظتی ممکن است اعصاب را تحریک کرده و موجب درد نیز بشود. (23 و 24)

تعداد صفحه : 123

قیمت : 14700 تومان

بلافاصله پس از پرداخت لینک دانلود فایل در اختیار شما قرار می گیرد

و در ضمن فایل خریداری شده به ایمیل شما ارسال می شود.

:    

  ****       info@elmyar.net

جستجو در سایت : کلمه کلیدی خود را وارد نمایید :

 
 

مطالب مشابه را هم ببینید

 

فایل مورد نظر خودتان را پیدا نکردید ؟ نگران نباشید . این صفحه را نبندید ! سایت ما حاوی حجم عظیمی از پایان نامه های دانشگاهی است. مطالب مشابه را هم ببینید. برای یافتن فایل مورد نظر کافیست از قسمت جستجو استفاده کنید. یا از منوی بالای سایت رشته مورد نظر خود را انتخاب کنید و همه فایل های رشته خودتان را ببینید

2 پاسخ

بخش دیدگاه ها غیر فعال است.