پایان نامه سنتز و بررسي اثرات ضد دردي مشتق جديد از خانواده دارويي فنسيكليدينها

دانلود متن کامل پایان نامه مقطع ارشد شیمی

گرایش : شیمی دارویی

عنوان : سنتز و بررسي اثرات ضد دردي مشتق جديد از خانواده دارويي فنسيكليدينها

دانشگاه آزاد اسلامی

واحد علوم دارویی

دانشکده علوم و فناوریهای نوین

گروه شیمی

گرایش شیمی دارویی

پایان نامه برای دریافت درجه کارشناسی ارشدM.SC

عنوان

سنتز و بررسي اثرات ضد دردي مشتق جديد از خانواده دارويي فنسيكليدينها،با تغيير گروه آميني مولكول دارو

استاد راهنما

دکتر عباس احمدی

استادان مشاور

دكتر محسن خليلي

برای رعایت حریم خصوصی نام نگارنده پایان نامه درج نمی شود

(در فایل دانلودی نام نویسنده موجود است)

تکه هایی از متن پایان نامه به عنوان نمونه :

(ممکن است هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود ولی در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل است)

عنوان           صفحه

چکیده: 1

مقدمه 3

فصل اول

مباحث  تئوری

طرح موضوع: 5

اهداف پژوهش: 5

1- 1 ) – تئوری 6

1-2-1 ) – اصلاحات جایگزین آمین 8

1-2-2)- اصلاحات حلقه آروماتیک 9

1-2-3 ) – اصلاحات حلقه سیکلو هگزانی 11

1-4 ) – مشتقات فنسیکلیدین: 12

BTCP: 19

Tamorf: 19

Gacyclidine: 19

روشهای فارماکولوژیکی : 19

:Tail immersion test 20

Formalin test: 20

فصل دوم

مروری بر متون گذشته

2-1- ترکیبات دیگری که اثرات مشابهPCP دارند عبارتند از: 25

فصل سوم

مواد و روش ها

3-1) روشهای سنتز: 30

3-1-1 ) – روش  ]Bruylant16[: 31

3-1-2 ) – روش Ritter   ] 20٬21[: 31

3-1-3 ) – روش ]Azid 24-22[: 33

3-1-4 ) – : Synthesis of PCP via enamine [29-26] 35

3-1-5)-  Synthesis of pcp via 1,2,3 Triazol      : 35

3-2)- مواد و دستگاههای مورد استفاده: 36

3-2-2 دستگاهای مورد استفاده : 36

3-3) – سنتز PCP با استفاده از حد واسط نیتریل ]105[ 37

مرحله اول : 37

سنتز 1-پی پيريدينو سيكلوهگزان كربونيتريل(PCC) 37

مرحله دوم 39

سنتز1-(1-فنيل سيكلوهگزيل) پی پيريدين  (PCP) 39

3-4 ) – سنتز مشتق اول از روشBruylant: شکل(3-5)و(3-6) [84] 41

مرحله اول: 41

سنتز 1-((3و5 –دی متیل آمانتان -1 ایل ) آمینو ) سیکلو هگزان -1- کربو نیتریل 41

مرحله دوم : 43

سنتز (1و3و5و7)-3و5-دی متیل-N-(1-فنیل سیکلو هگزیل)آمانتان-1-آمین 43

3-5) – سنتز مشتق دوم از روش Bruylant: شکل(3-7)و(3-8) [84] 46

فصل چهارم : نتایج

4-1 ) – نتایج طیفی 52

4-2) – نتایج تستهای فارماکولوژیکی : 62

فصل پنجم

5-1 )- برخی از کارهای انجام شده درموردسنتز مشتقات فنسیکلیدین وکارهای فارماکولوژی انجام شده روی آن: 66

5-2 ) پیشنهادات 68

مشتقات جدیدی با تغییر و جایگذاری حلقه های متفاوت فن سیکلیدین در جهت بهبود و افزایش اثر گذاری آن. 68

ساختن ساختار های با هدف تمایل بر یک گیرندهی خاص. 68

بررسی اثرات  فارماکوژی  دیگر از  مشتقات سنتز شده. 68

اصلاح ساختاری با افزایش اثر گذاری روی سایت اثر فن سیکلیدینها. 68

از انواع تغیرات می توان به موارد بالا اشاره کرد. 68

منابع

منابع غیر فارسی 69

 چکیده

ترکیب فنسیکلیدین یا 1-(1-فنیل سیکلو هگزیل)پی پیریدین (pcp) و مشتقات آن خواص بیولوژیکی مختلفی دارند و  از خود اثرات ضد دردی نشان می دهند , آنها با تعداد ی از سیستمهای انتقال دهنده در سیستم اعصاب مرکزی تداخل میکنند. مشتقات متعددی از این ترکیب توسط محققان ساخته شده است که با تغییر و جایگزینی گروههای مختلفی از جمله گروههای کشنده ,گروههای دهنده, مزدوج شدن حلقه ها اثرات مختلفی را ایجاد کرده اند.

هدف ازاین پایان نامه سنتز ترکیبات جدید تیوفنی و بنزنی از خانواده دارویی فنسیکلیدین می باشد. که بعد از سنتز دو ترکیب جدید به نام های  :

خواص ضد دردی آنها با (pcp) توسط تستهای Formalin ,Tail immersion روی موشهای سوری نر نژاد NMRI مقایسه گردید.

نتایج این آزمایشات نشان داد که در تست Tail immersion(به عنوان الگوی درد حاد حرارتی)داروی جدید بنزنی وتیوفنی و pcp می توانند درد حاد حرارتی را بیشتر از داروهای دیگر کاهش بدهند و اثرات ضد دردی بهتری ایجاد کنند.

در تست Formalin (به عنوان الگوی درد حاد شیمیایی ودرد مزمن) داده های محاسبه شده نشان می دهد که داروی بنزنی و تیوفنی می تواند بطور قابل ملاحظه ای فرکانس لیس زدن پا را در موش را (درد حاد) کاهش بدهد.

واژگان کلیدی: فنسیکلیدین، ممانتین،  مشتقات تیوفن دار، مشتقات بنزن دار، مشتقات متیل سیکلو هگزانونی،  Tail immersion وFormalin  

مقدمه

فنسیکلیدین با نام شیمیایی 1-(1- فنیل سیکلو هگزیل) پی پیریدین ونام تجاری سرنیلان و با علامت اختصاریPCP نشان داده می شود. این ترکیب به صورت خالص یک پودر کریستالی سفید رنگ است که به راحتی در آب حل می شود  ودارای وزن مولکولی 38/243 و نقطه ذوب C˚5/46- 46  می باشد]1[.

این ترکیب ومشتقات آن دارای خواص فارماکولوژیکی و بیولوژیکی می باشند و همچنین خواص دارویی مختلفی ازآنها گزارش شده است که می توان از بین آنها به اثر تحریک یا تضعیف کنندگی عصب مرکزی، خاصیت ضد دردی،  بی حس کنندگی، بیهوش کنندگی و مسکن بودن اشاره کرد. این مسئله یکی از دلایل اصلی و عمده در رشد سریع تحقیقات انجام شده درمورد این خانواده دارویی می باشد. این امرموجب تشویق محققان برای جستجوی روشهای عملی در تهیه مشتقات دیگر با خواص دارویی بهتر ازاین خانواده گردیده است]5-1[.

Rolicyclidine (PCPy ) یک داروی بی حس کننده تجزیه ای با اثرات توهم زایی و آرام بخشی است.  که این اثر به فن سیکلیدین مشابه است، اما قدرت  کمتر  ولی  اثرات تحریکی کمتر ی دارد و در حال حاضر بسیار کم شناخته شده است.
در این پایان نامه دو مشتق جدید تیوفنی وبنزنی از خانواده فنسیکلیدین ها از روش Bruylant سنتز شد و همچنین سنتز خود مولکول فنسیکلیدین (pcp) از روش Bruylant، Enamine  انجام گرفت. شاهد (pcp) و مشتقات جدید سنتز شده مورد بررسی فارماکولوژی توسط تستهای Formalin و immersion Tail قرار گرفته است.

 طرح موضوع:

سنتز ترکیبات و مشتقات جدیدی از خانواده فن سیکلیدنها با تغییر گروه های مختلف  آمینی و آروماتیکی  مولکول دارو می باشد.  مشتقات سنتز شده دارای خواص فارماکولوژیکی و بیولوژیکی متفاوتی هستند.  در این پژوهش سعی کرده ایم که مولکولی با تمایل بیشتر به گیرنده ای خاص سنتز کنیم تا بدین وسیله اثرات ضد دردی و بی حس کنندگی مولکول را مقایسه کنیم. که این مهم توسط تست های  فارماکولوژی از جمله  تستهای Formalin و immersion Tail صورت می پذیرد.

اهداف پژوهش:

هدف ازاین پایان نامه سنتز ترکیبات جدید تیوفنی و بنزنی از خانواده دارویی فنسیکلیدین می باشد. که بعد از سنتز دو ترکیب جدید به نام های  :

خواص ضد دردی آنها با (pcp) توسط تستهای Formalin ,Tail immersion روی موشهای سوری نر نژاد NMRI مقایسه گردید. اهداف این پژوهش بدین گونه می باشد که  مولکولی با تمایل بیشتر به گیرنده ای خاص سنتز کنیم تا بدین وسیله اثرات ضد دردی و بی حس کنندگی مولکول را مقایسه کنیم. که این مهم توسط تست های  فارماکولوژی از جمله  تستهای Formalin و immersion Tail صورت می پذیرد.

نتایج طیفی گزارش شده نشان داده است که ساختارهای نامبرده سنتز شده و همچنین اثرات ضد دردی آن توسط روشهای فارماکولوژی بررسی شده است.

نتایج این آزمایشات نشان داد که در تست Tail immersion(به عنوان الگوی درد حاد حرارتی)داروی جدید بنزنی و تیوفنی و pcp می توانند درد حاد حرارتی را بیشتر از داروهای دیگر کاهش بدهند و اثرات ضد دردی بهتری ایجاد کنند.

در تست Formalin (به عنوان الگوی درد حاد شیمیایی ودرد مزمن) داده های محاسبه شده نشان می دهد که داروی بنزنی و تیوفنی می تواند بطور قابل ملاحظه ای فرکانس لیس زدن پا را در موش را (درد حاد) کاهش بدهدو همچنین مدت زمان کمتری اقدام به لیسیدن پا می کند.

1- 1 ) – تئوری                                                                                                                                  

 با يك بررسی ساده از مولكول فنسيكليدين می توان به سه مفهوم اصلی در مورد اين تركيب رسيد كه بر روی فعاليت بيولوژيكی آن تاثير دارند.                                                                          

الف- از ديدگاه ديناميكی          ب- از ديدگاه استاتيكی      ج- از ديدگاه فیزیکو شیمیایی  استاتيكی

الف- از ديدگاه ديناميكی:                                                                                                          

اكثر خواص اصلی و مهم ساختمان فنسيكليدين از طريق مفاهيم ديناميكی مولكول ناشی می شود، سيستم حلقوی سيكلو هگزان در محلول به دو صورت كنفورمری زیرموجود است. (شکل1-1)

در سال 1968 مطالعات اوليه براساس همین مسئله و به بهانه بررسی بيشتر روی تعادل فرمهای كنفورماسيونی صورت گرفته است ]9[.

شکل( 1-1)کنفورمرهای فنسیکلیدین

همانطور كه ديده شد از آنجا كه در فرم A اتم نيتروژن توسط پروتونهای حلقه پی پيريدينی و سيكلوهگزان احاطه شده است كمتر از فرم B دردسترس است و در نتيجه از فرم B آبگريزی بيشتری را انتظار داریم. اين مسئله از بررسی اثر شناخته شده از بازی بودن آمينهای محوری سيكلوهگزيل ناشی می شود ]10,4[.  در عمل این دو سریعاً به هم تبدیل میشوند و قابل جداسازی نمی باشند.

در سالهای 1968 تا 1979 و بعد از آن مطالعات زيادی بر روی تعادل كنفورماسيونی فنسيكليدينها با ثابت كردن حلقه سيكلوهگزانی توسط گروههای حجيمی مانند ترشيوبوتيل بر روی تركيبات مشابه ازطريق روشهای اسپكتروسكوپی خاصه روش NMR  انجام شده است.] 14-11[.             

ب- از ديدگاه استاتيكی:                                                                                                               

  سيستم حلقوی سيكلوهگزان سهم موثری را در نگهداری دو حلقه ديگر در موقعيت ساختمانی خودشان دارا می باشد. حلقه آروماتيكی، علاوه بر مسطح بودن، دانسيته الكترونی قوی را نزديك به اتم كربن نوع چهار و در ناحيه خاصی از فضا تامين می كند. حلقه پی پيريدينی با اتم نيتروژن نوع سوم خود، مسئول خصوصيات بازی تركيب فنسيكليدين است.

  مفاهيم فوق، ساختمان مولكولی را از برشی مشخص و مجزا نشان می دهد و به عنوان اصول مطالعات و فعاليت ساختمان بايد در نظر گرفته شود و لذا در بررسی و مطالعه بر روی فعاليت و ساختمان و ارتباط بين اين دو SAR (Stracture Activeity Relationship) در اين خانواده ازتركيبات بايد در چهارچوب نواحی فوق صورت گيرد.                                                              

ج) از ديدگاه شیمی فیزیکی و استاتيكی

  اتم نيتروژن بازی و هيدروفيل می باشد كه توسط نواحی ليپوفيلی CH2 های حلقه پی پيريدينی احاطه شده است در حالی كه حلقه آروماتيكی فوق العاده هيدروفوب را در كنار خود دارد و بنابراين مولكول را می توان مانند يك بيضی هيدروفوب (آبگريز) در نظر گرفت كه در مركز آن حفره ای هيدروفيل (آبدوست) موجود است. (شكل1-2) و لذا مركز توجه در مولكول اتم نيتروژن می باشد و بازی بدون مولكول ناشی از سهولت در دسترس بودن زوج الكترون آزاد اتم نيتروژن می باشد و مسئول اصلی خصوصيات و فعاليت اين تركيب و ساير تركيبات مشابه از همين خانواده می باشد]15[.

  حضور حداقل يك گروه آروماتيكی با دانسيته الكترونی در كنار آمين باعث حفظ اين فعاليت می شود كه  در اين مورد بايد مسئله‌ كنفورماسيونی را در نظر گرفت.                                                       

شکل( 1-2) شمای فنسیکلیدین

1- 2)- اصلاحات ساختاری در ساختمان فنسیکلیدین ]5، 17، 68[ :

     تغییرات ساختاری در ساختمان فنسیکلیدین  سبب  تغییر در خواص آن می گردد.   

 سه احتمال وجود دارد:

1) جا به جایی حلقه پی پیریدین توسط دیگر آمین ها.

2) اضافه کردن استخلافهایی به حلقه فنیل، یا جا به جایی با دیگر حلقه های آروماتیک.

3) اصلاح حلقه سیکلوهگزیل.

1-2-1 ) – اصلاحات جایگزین آمین

الف) جایگزین های الكيلهای غيرحلقوی :

  جابه جايي حلقه پی پیریدین در فنسیکلیدین توسط گروه دیگری از الکیلها می تواند باعث ترکیبات فعال دیگری شود. جا به جایی و جایگزینی N-alkyl ترکیبی را با شدت اثری حدود 2/1 از فنسیکلیدین میدهد. جایگزینهای کوچک آلکیل مثل متیل و اتیل، ترکیباتی را با شدت اثر افزایش یافته نسبت به PCA (1-فنیل سیکو هگزیل آمین) می دهد. یک گروه N-methyl ترکیبی را با شدت اثری معادل فنسیکلیدین می دهد. طولانی کردن زنجیره الکیل از متیل به اتیل شدت اثر را افزایش داده و PCE  (1-فنیل سیکلو هگزیل اتیل) بسیار فعال تر از فنسیکلیدین می شود.

  افزایشات بعدی از طول زنجیره به n-پروپیل و یا n-بوتیل باعث کاهش اثر می شود اگر چه ترکیب n-پروپیل هنوز مشابه اثر فنسیکلیدین است.

تعداد صفحه :90

قیمت :14700 تومان

بلافاصله پس از پرداخت لینک دانلود فایل در اختیار شما قرار می گیرد

و در ضمن فایل خریداری شده به ایمیل شما ارسال می شود.

:        ****       info@elmyar.net

در صورتی که مشکلی با پرداخت آنلاین دارید می توانید مبلغ مورد نظر برای هر فایل را کارت به کارت کرده و فایل درخواستی و اطلاعات واریز را به ایمیل ما ارسال کنید تا فایل را از طریق ایمیل دریافت کنید.

***  *** ***

جستجو در سایت : کلمه کلیدی خود را وارد نمایید :

 

برای جستجو بر اساس موضوع های پایان نامه ها اینجا کلیک کنید

مطالب مشابه را هم ببینید

 

فایل مورد نظر خودتان را پیدا نکردید ؟ نگران نباشید . این صفحه را نبندید ! سایت ما حاوی حجم عظیمی از پایان نامه های دانشگاهی است. مطالب مشابه را هم ببینید. برای یافتن فایل مورد نظر کافیست از قسمت جستجو استفاده کنید. یا از منوی بالای سایت رشته مورد نظر خود را انتخاب کنید و همه فایل های رشته خودتان را ببینید